Sel mamalia mencegah penumpukan bertahap mutasi berbahaya pada DNA mitokondria (mtDNA) – genom penting yang menggerakkan setiap sel – melalui proses yang sangat efektif: seleksi alam pada tingkat mikroskopis. Para peneliti di Karolinska Institutet telah menemukan cara kerjanya, mengungkapkan hubungan antara jumlah salinan mtDNA yang diturunkan dari ibu ke keturunannya dan efektivitas dalam menyingkirkan molekul yang rusak. Penelitian yang dipublikasikan di Science Advances ini menjelaskan mengapa pewarisan mtDNA tetap stabil meskipun tingkat mutasinya cepat dan penularannya eksklusif dari ibu.
Masalah Warisan Ibu
Tidak seperti DNA inti, yang mendapat manfaat dari rekombinasi dan pewarisan orang tua ganda, mtDNA diturunkan hanya dari ibu. Hal ini menjadikannya rentan terhadap akumulasi mutasi yang tidak dapat diubah dari generasi ke generasi. Tanpa mekanisme untuk memperbaiki kesalahan, mtDNA pada akhirnya bisa mengalami “kehancuran mutasi,” yang mengancam kelangsungan hidup spesies. Namun, evolusi telah melengkapi sel dengan dua langkah perlindungan: penghambatan genetik dan pemurnian seleksi.
Sistem Pertahanan Dua Langkah
Hambatan genetik adalah proses stokastik di mana hanya sebagian dari seluruh salinan mtDNA pada ibu yang diturunkan ke keturunannya. Pengambilan sampel secara acak ini menciptakan variasi genetik antar individu. Memurnikan seleksi kemudian secara aktif menghilangkan molekul mtDNA yang bermutasi seiring berkembangnya sel telur. Hingga saat ini, hubungan antara kedua proses ini dan mekanisme molekuler dari seleksi pemurnian belum diketahui.
Hambatan Lebih Kecil, mtDNA Lebih Sehat
Dengan menggunakan model tikus, para peneliti menemukan bahwa lebih sedikit salinan mtDNA yang diturunkan dari ibu ke keturunannya sebenarnya menghasilkan lebih rendah beban mutasi pada generasi berikutnya. Hambatan genetik yang lebih kecil memungkinkan pemurnian seleksi bekerja lebih efektif, menghilangkan mtDNA yang rusak. Sebaliknya, mengganggu kemampuan sel untuk mendaur ulang mitokondria yang rusak melalui gangguan autophagy akan melemahkan proses penyaringan ini. Mutasi berbahaya terakumulasi, dan kualitas mtDNA menurun.
Autophagy: Pendaur Ulang Seluler
Autophagy – proses di mana sel memecah dan mendaur ulang komponen yang rusak – memainkan peran penting dalam pengendalian kualitas mtDNA. Ketika autophagy terganggu, mtDNA yang rusak terakumulasi karena sel tidak dapat menghilangkannya secara efisien. Hal ini menyoroti pentingnya “housekeeping” seluler dalam menjaga integritas mtDNA.
Stabilitas Evolusi dan Implikasi Penyakit
“Hasil kami menunjukkan bahwa ukuran hambatan mitokondria menentukan seberapa efektif DNA mitokondria yang bermutasi dapat dihilangkan selama penularan ke ibu,” jelas Nils-Göran Larsson, Profesor di Departemen Biokimia Medis dan Biofisika di Karolinska Institutet. “Ini memberikan penjelasan mekanistik tentang bagaimana pewarisan mitokondria tetap stabil sepanjang waktu evolusi.”
Memahami proses ini memiliki implikasi biomedis yang besar. Mutasi pada mtDNA terkait dengan berbagai penyakit, termasuk gangguan mitokondria, kanker, degenerasi saraf, diabetes, dan penuaan. Dengan mengungkap hubungan antara pergantian mitokondria, ukuran hambatan, dan seleksi, para peneliti kini memiliki pandangan yang lebih jelas tentang bagaimana sel menjaga kesehatan mitokondria – dan di mana proses ini mungkin gagal dalam penyakit.
Potensi Terapi
“Dengan mengungkap hubungan antara pergantian mitokondria, ukuran hambatan, dan seleksi, kami sekarang memiliki pandangan yang lebih jelas tentang bagaimana sel dapat mempertahankan mitokondria yang sehat—dan di mana proses ini mungkin gagal dalam penyakit,” kata Laura Kremer, penulis pertama dan saat ini peneliti di Universitas Göttingen. Temuan ini membangun kerangka kerja untuk mempelajari bagaimana pengendalian kualitas mtDNA dapat ditingkatkan secara terapeutik, menawarkan perspektif baru untuk kondisi yang didorong oleh ketidakstabilan genom mitokondria. Penelitian ini menunjukkan bahwa memanipulasi ukuran kemacetan atau meningkatkan autophagy dapat menjadi strategi potensial untuk mencegah atau mengobati penyakit yang terkait dengan mutasi mtDNA.
