Клітини ссавців запобігають поступовому накопиченню шкідливих мутацій у мітохондріальній ДНК (мтДНК) — життєво важливому геномі, який живить кожну клітину — за допомогою надзвичайно ефективного процесу: природного відбору на мікроскопічному рівні. Дослідники з Каролінського інституту з’ясували, як це працює, визначивши зв’язок між кількістю копій мтДНК, що передаються від матері до потомства, та ефективністю видалення дефектних молекул. Дослідження, опубліковане в Science Advances, пояснює, чому успадкування мтДНК залишається стабільним, незважаючи на високий рівень мутацій і виключно передачу від матері.
Проблема материнської спадщини
На відміну від ядерної ДНК, яка виграє від рекомбінації та успадкування від обох батьків, мтДНК передається виключно від матері. Це робить його винятково вразливим до необоротного накопичення мутацій від покоління до покоління. Без механізму виправлення помилок мтДНК може з часом зазнати «мутаційного колапсу», що загрожує виживанню виду. Однак еволюція наділила клітини двома захистами: генетичним вузьким місцем і очисним відбором.
Двоступенева система захисту
Генетичне вузьке місце — це стохастичний процес, у якому лише частина всіх копій мтДНК у матері передається її потомству. Ця випадкова вибірка створює генетичну різноманітність між особинами. Очищаючий відбір потім активно усуває мутовані молекули мтДНК під час розвитку яйцеклітини. Дотепер зв’язок між цими двома процесами та молекулярними механізмами очисної селекції залишався невідомим.
Менше вузьких місць, здоровіша мтДНК
Використовуючи мишачі моделі, дослідники виявили, що менше копій мтДНК, які передаються від матері до потомства, фактично призвело до меншого мутаційного навантаження в наступному поколінні. Менше генетичне вузьке місце дозволяє очищувальній селекції працювати ефективніше для видалення дефектної мтДНК. І навпаки, погіршення здатності клітини переробляти пошкоджені мітохондрії через ослаблену аутофагію послабило цей процес фільтрації. Накопичувалися шкідливі мутації, погіршувалася якість мтДНК.
Autophagy: The Cellular Recycler
Аутофагія, процес, за допомогою якого клітини руйнують і переробляють пошкоджені компоненти, відіграє вирішальну роль у контролі якості мтДНК. Коли аутофагія порушується, дефектна мтДНК накопичується, оскільки клітина не може її ефективно видалити. Це підкреслює важливість ведення клітинного господарства для підтримки цілісності мтДНК.
Еволюційна стабільність і захворювання
«Наші результати показують, що розмір мітохондріального вузького місця визначає, наскільки ефективно можна видалити мутовану мітохондріальну ДНК під час успадкування матері», — пояснює Нільс-Горан Ларссон, професор кафедри медичної біохімії та біофізики Каролінського інституту. «Це дає механістичне пояснення того, як мітохондріальна спадковість залишається стабільною протягом еволюційного часу».
Розуміння цього процесу має важливі біомедичні наслідки. Мутації в мтДНК пов’язані з широким спектром захворювань, включаючи мітохондріальні розлади, рак, нейродегенерацію, діабет і старіння. Виявивши зв’язок між мітохондріальним оборотом, розміром вузького місця та відбором, дослідники тепер мають чіткіше розуміння того, як клітини підтримують здорові мітохондрії — і де цей процес може бути невдалим при хворобі.
Терапевтичний потенціал
«Визначивши зв’язок між мітохондріальним оборотом, розміром вузького місця та відбором, ми тепер маємо більш чітке розуміння того, як клітини можуть підтримувати здорові мітохондрії — і де цей процес може зазнати збою при хворобі», — каже Лаура Кремер, перший автор і нині дослідник Геттінгенського університету. Отримані дані створюють основу для вивчення того, як контроль якості мтДНК можна покращити терапевтично, пропонуючи нові погляди на стани, викликані нестабільністю мітохондріального геному. Дослідження показує, що маніпулювання розміром вузького місця або посилення аутофагії може бути потенційною стратегією запобігання або лікування захворювань, пов’язаних з мутаціями мтДНК.
