Komórki ssaków zapobiegają stopniowej akumulacji szkodliwych mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA) – niezbędnym genomie zasilającym każdą komórkę – poprzez niezwykle skuteczny proces: dobór naturalny na poziomie mikroskopowym. Naukowcy z Karolinska Institutet odkryli, jak to działa, identyfikując związek między liczbą kopii mtDNA przekazywanych z matki na potomstwo a skutecznością usuwania wadliwych cząsteczek. Badanie opublikowane w Science Advances wyjaśnia, dlaczego dziedziczenie mtDNA pozostaje stabilne pomimo wysokiego wskaźnika mutacji i transmisji wyłącznie od matki.
Problem dziedziczenia po matce
W przeciwieństwie do DNA jądrowego, które korzysta z rekombinacji i dziedziczenia od obojga rodziców, mtDNA jest przekazywane wyłącznie od matki. To czyni go wyjątkowo podatnym na nieodwracalną akumulację mutacji z pokolenia na pokolenie. Bez mechanizmu korekcji błędów mtDNA może ostatecznie doświadczyć „załamania mutacyjnego”, zagrażającego przetrwaniu gatunku. Jednakże ewolucja wyposażyła komórki w dwie mechanizmy obronne: genetyczne wąskie gardło i selekcję oczyszczającą.
Dwustopniowy system ochrony
Genetyczne wąskie gardło to proces stochastyczny, podczas którego jedynie podzbiór wszystkich kopii mtDNA u matki jest przekazywany potomstwu. To losowe pobieranie próbek tworzy różnorodność genetyczną między osobnikami. Selekcja oczyszczająca następnie aktywnie eliminuje zmutowane cząsteczki mtDNA w miarę rozwoju komórki jajowej. Do tej pory związek pomiędzy tymi dwoma procesami a molekularnymi mechanizmami selekcji oczyszczającej pozostawał nieznany.
Mniej wąskich gardeł, zdrowsze mtDNA
Korzystając z modeli mysich, naukowcy odkryli, że mniejsza kopia mtDNA przekazywana z matki na potomstwo w rzeczywistości skutkowała niższym obciążeniem mutacyjnym w następnym pokoleniu. Mniejsze wąskie gardło genetyczne umożliwia bardziej efektywną selekcję oczyszczającą w celu usunięcia wadliwego mtDNA. I odwrotnie, upośledzenie zdolności komórki do recyklingu uszkodzonych mitochondriów z powodu osłabionej autofagii osłabiło ten proces filtracji. Nagromadziły się szkodliwe mutacje i pogorszyła się jakość mtDNA.
Autofagia: recykler komórkowy
Autofagia, proces, w którym komórki rozkładają i przetwarzają uszkodzone składniki, odgrywa kluczową rolę w kontroli jakości mtDNA. Kiedy autofagia jest upośledzona, wadliwy mtDNA gromadzi się, ponieważ komórka nie jest w stanie go skutecznie usunąć. Podkreśla to znaczenie utrzymania porządku komórkowego w utrzymaniu integralności mtDNA.
Stabilność ewolucyjna i choroby
„Nasze wyniki pokazują, że rozmiar wąskiego gardła mitochondriów determinuje skuteczność usuwania zmutowanego DNA mitochondrialnego podczas dziedziczenia u matki” – wyjaśnia Nils-Göran Larsson, profesor na Wydziale Biochemii Medycznej i Biofizyki w Karolinska Institutet. „To zapewnia mechanistyczne wyjaśnienie, w jaki sposób dziedziczenie mitochondrialne pozostaje stabilne w czasie ewolucji”.
Zrozumienie tego procesu ma ważne implikacje biomedyczne. Mutacje w mtDNA są powiązane z szeroką gamą chorób, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, nowotworami, neurodegeneracją, cukrzycą i starzeniem się. Identyfikując powiązanie między obrotem mitochondriów, rozmiarem wąskiego gardła i selekcją, badacze lepiej rozumieją, w jaki sposób komórki utrzymują zdrowe mitochondria i gdzie proces ten może zawieść w przypadku choroby.
Potencjał terapeutyczny
„Identyfikując związek między obrotem mitochondriów, rozmiarem wąskiego gardła i selekcją, teraz lepiej rozumiemy, w jaki sposób komórki mogą utrzymać zdrowe mitochondria i gdzie proces ten może zawieść w przypadku choroby” – mówi Laura Krämer, pierwsza autorka, a obecnie badaczka na Uniwersytecie w Getyndze. Odkrycia stanowią podstawę do zbadania, w jaki sposób można poprawić terapeutycznie kontrolę jakości mtDNA, oferując nowe perspektywy w zakresie schorzeń spowodowanych niestabilnością genomu mitochondrialnego. Badanie sugeruje, że manipulowanie rozmiarem wąskiego gardła lub wzmacnianie autofagii może stanowić potencjalne strategie zapobiegania chorobom związanym z mutacjami mtDNA lub ich leczenia.
