Zoogdiercellen voorkomen de geleidelijke opbouw van schadelijke mutaties in het mitochondriaal DNA (mtDNA) – het vitale genoom dat elke cel aandrijft – door een verrassend effectief proces: natuurlijke selectie op microscopisch niveau. Onderzoekers van het Karolinska Institutet hebben ontdekt hoe dit werkt en hebben een verband blootgelegd tussen het aantal mtDNA-kopieën dat van moeder op nageslacht wordt doorgegeven en de effectiviteit van het uitroeien van defecte moleculen. De studie, gepubliceerd in Science Advances, legt uit waarom de overerving van mtDNA stabiel blijft ondanks de snelle mutatiesnelheid en exclusieve overdracht via de moeder.
Het probleem van moederlijke erfenis
In tegenstelling tot nucleair DNA, dat profiteert van recombinatie en overerving door twee ouders, wordt mtDNA uitsluitend door de moeder doorgegeven. Dit maakt het uniek kwetsbaar voor de onomkeerbare accumulatie van mutaties over generaties heen. Zonder een mechanisme om fouten te corrigeren zou mtDNA uiteindelijk een ‘mutationele meltdown’ kunnen ondergaan, waardoor het voortbestaan van soorten wordt bedreigd. De evolutie heeft cellen echter uitgerust met twee beschermende maatregelen: een genetisch knelpunt en zuiverende selectie.
Het tweestapsverdedigingssysteem
Het genetische knelpunt is een stochastisch proces waarbij slechts een subset van alle mtDNA-kopieën in de moeder wordt overgedragen op haar nakomelingen. Deze willekeurige bemonstering creëert genetische variatie tussen individuen. Zuiverende selectie elimineert vervolgens actief gemuteerde mtDNA-moleculen terwijl het ei zich ontwikkelt. Tot nu toe was het verband tussen deze twee processen en de moleculaire mechanismen van zuiverende selectie onbekend.
Kleinere knelpunten, gezonder mtDNA
Met behulp van muismodellen ontdekten onderzoekers dat minder mtDNA-kopieën die van moeder op nakomelingen werden doorgegeven, feitelijk resulteerden in lagere mutatielasten in de volgende generatie. Door een kleiner genetisch knelpunt kan de zuiverende selectie effectiever werken en wordt het defecte mtDNA verwijderd. Omgekeerd verzwakte het verstoren van het vermogen van de cel om beschadigde mitochondria te recyclen door verminderde autofagie dit filterproces. Schadelijke mutaties stapelden zich op en de kwaliteit van mtDNA nam af.
Autofagie: de cellulaire recycler
Autofagie – het proces waarbij cellen beschadigde componenten afbreken en recyclen – speelt een cruciale rol bij de kwaliteitscontrole van mtDNA. Wanneer autofagie wordt aangetast, hoopt het defecte mtDNA zich op omdat de cel het niet efficiënt kan verwijderen. Dit benadrukt het belang van cellulaire ‘huishouding’ bij het handhaven van de mtDNA-integriteit.
Evolutionaire stabiliteit en ziekte-implicaties
“Onze resultaten laten zien dat de grootte van het mitochondriale knelpunt bepaalt hoe effectief gemuteerd mitochondriaal DNA kan worden verwijderd tijdens overdracht via de moeder”, legt Nils-Göran Larsson uit, hoogleraar aan de afdeling Medische Biochemie en Biofysica van het Karolinska Institutet. “Dit biedt een mechanistische verklaring voor hoe de mitochondriale overerving stabiel blijft gedurende de evolutionaire tijd.”
Het begrijpen van dit proces heeft grote biomedische implicaties. Mutaties in mtDNA zijn gekoppeld aan een breed scala aan ziekten, waaronder mitochondriale aandoeningen, kanker, neurodegeneratie, diabetes en veroudering. Door het verband bloot te leggen tussen de omzet van de mitochondriën, de omvang van de knelpunten en selectie, hebben onderzoekers nu een duidelijker beeld van hoe cellen gezonde mitochondriën behouden – en waar dit proces zou kunnen mislukken bij ziekte.
Therapeutisch potentieel
“Door het verband bloot te leggen tussen de omzet van de mitochondriën, de omvang van de knelpunten en selectie, hebben we nu een duidelijker beeld van hoe cellen gezonde mitochondriën kunnen behouden – en waar dit proces bij ziekte zou kunnen mislukken”, zegt Laura Kremer, eerste auteur en momenteel onderzoeker aan de Universiteit van Göttingen. De bevindingen vormen een raamwerk voor het bestuderen van hoe de kwaliteitscontrole van mtDNA therapeutisch kan worden verbeterd, wat nieuwe perspectieven biedt voor aandoeningen die worden veroorzaakt door instabiliteit van het mitochondriale genoom. Het onderzoek suggereert dat het manipuleren van de knelpuntgrootte of het versterken van autofagie potentiële strategieën zouden kunnen zijn voor het voorkomen of behandelen van ziekten die verband houden met mtDNA-mutaties.
