Le cellule dei mammiferi prevengono l’accumulo graduale di mutazioni dannose nel DNA mitocondriale (mtDNA) – il genoma vitale che alimenta ogni cellula – attraverso un processo sorprendentemente efficace: la selezione naturale a livello microscopico. I ricercatori del Karolinska Institutet hanno scoperto come funziona, rivelando una connessione tra il numero di copie del mtDNA trasmesse dalla madre alla prole e l’efficacia dell’eliminazione delle molecole difettose. Lo studio, pubblicato su Science Advances, spiega perché l’ereditarietà del mtDNA rimane stabile nonostante il rapido tasso di mutazione e l’esclusiva trasmissione materna.
Il problema dell’eredità materna
A differenza del DNA nucleare, che beneficia della ricombinazione e dell’eredità biparentale, il mtDNA viene trasmesso esclusivamente dalla madre. Ciò lo rende particolarmente vulnerabile all’accumulo irreversibile di mutazioni nel corso delle generazioni. Senza un meccanismo per correggere gli errori, il mtDNA potrebbe eventualmente subire un “crollo mutazionale”, minacciando la sopravvivenza della specie. L’evoluzione, tuttavia, ha dotato le cellule di due misure protettive: un collo di bottiglia genetico e una selezione purificatrice.
Il sistema di difesa in due fasi
Il collo di bottiglia genetico è un processo stocastico in cui solo un sottoinsieme di tutte le copie del mtDNA presenti nella madre viene trasmesso alla prole. Questo campionamento casuale crea variazione genetica tra gli individui. La selezione purificante elimina quindi attivamente le molecole di mtDNA mutate durante lo sviluppo dell’uovo. Fino ad ora la connessione tra questi due processi ed i meccanismi molecolari di selezione purificatrice era sconosciuta.
Colli di bottiglia più piccoli, mtDNA più sano
Utilizzando modelli murini, i ricercatori hanno scoperto che meno copie del mtDNA trasmesse dalla madre alla prole determinavano effettivamente un carico di mutazioni minore nella generazione successiva. Un collo di bottiglia genetico più piccolo consente alla selezione purificatrice di funzionare in modo più efficace, rimuovendo il mtDNA difettoso. Al contrario, l’interruzione della capacità della cellula di riciclare i mitocondri danneggiati attraverso un’autofagia compromessa ha indebolito questo processo di filtraggio. Si accumularono mutazioni dannose e la qualità del mtDNA diminuì.
Autofagia: il riciclatore cellulare
L’autofagia – il processo in cui le cellule si scompongono e riciclano i componenti danneggiati – svolge un ruolo fondamentale nel controllo di qualità del mtDNA. Quando l’autofagia è compromessa, il mtDNA difettoso si accumula perché la cellula non è in grado di rimuoverlo in modo efficiente. Ciò evidenzia l’importanza delle “pulizie” cellulari nel mantenimento dell’integrità del mtDNA.
Stabilità evolutiva e implicazioni della malattia
“I nostri risultati mostrano che la dimensione del collo di bottiglia mitocondriale determina l’efficacia con cui il DNA mitocondriale mutato può essere rimosso durante la trasmissione materna”, spiega Nils-Göran Larsson, professore presso il Dipartimento di biochimica medica e biofisica del Karolinska Institutet. “Ciò fornisce una spiegazione meccanicistica di come l’eredità mitocondriale rimane stabile nel tempo evolutivo”.
La comprensione di questo processo ha importanti implicazioni biomediche. Le mutazioni nel mtDNA sono collegate a un’ampia gamma di malattie, tra cui disturbi mitocondriali, cancro, neurodegenerazione, diabete e invecchiamento. Scoprendo il legame tra ricambio mitocondriale, dimensione del collo di bottiglia e selezione, i ricercatori hanno ora una visione più chiara di come le cellule mantengono i mitocondri sani e dove questo processo potrebbe fallire in caso di malattia.
Potenziale terapeutico
“Scoprendo il legame tra turnover mitocondriale, dimensione del collo di bottiglia e selezione, ora abbiamo una visione più chiara di come le cellule possono mantenere mitocondri sani e dove questo processo potrebbe fallire in caso di malattia”, afferma Laura Kremer, prima autrice e attualmente ricercatrice presso l’Università di Göttingen. I risultati stabiliscono un quadro per studiare come il controllo di qualità del mtDNA potrebbe essere migliorato a livello terapeutico, offrendo nuove prospettive per le condizioni guidate dall’instabilità del genoma mitocondriale. La ricerca suggerisce che la manipolazione delle dimensioni del collo di bottiglia o il miglioramento dell’autofagia potrebbero essere potenziali strategie per prevenire o curare malattie legate alle mutazioni del mtDNA
