Las células de mamíferos previenen la acumulación gradual de mutaciones dañinas en el ADN mitocondrial (ADNmt), el genoma vital que impulsa cada célula, mediante un proceso sorprendentemente eficaz: la selección natural a nivel microscópico. Investigadores del Instituto Karolinska han descubierto cómo funciona esto, revelando una conexión entre el número de copias de ADNmt transmitidas de la madre a la descendencia y la eficacia de eliminar moléculas defectuosas. El estudio, publicado en Science Advances, explica por qué la herencia del ADNmt permanece estable a pesar de su rápida tasa de mutación y su transmisión materna exclusiva.
El problema de la herencia materna
A diferencia del ADN nuclear, que se beneficia de la recombinación y la herencia entre ambos padres, el ADNmt se transmite únicamente de la madre. Esto lo hace especialmente vulnerable a la acumulación irreversible de mutaciones a lo largo de generaciones. Sin un mecanismo para corregir errores, el ADNmt podría eventualmente sufrir una “fusión mutacional”, amenazando la supervivencia de las especies. La evolución, sin embargo, ha dotado a las células de dos medidas protectoras: un cuello de botella genético y una selección purificadora.
El sistema de defensa en dos pasos
El cuello de botella genético es un proceso estocástico en el que sólo un subconjunto de todas las copias de ADNmt de la madre se transmite a su descendencia. Este muestreo aleatorio crea variación genética entre individuos. La selección purificadora elimina activamente las moléculas de ADNmt mutadas a medida que se desarrolla el óvulo. Hasta ahora se desconocía la conexión entre estos dos procesos y los mecanismos moleculares de selección purificadora.
Cuellos de botella más pequeños, ADNmt más saludable
Utilizando modelos de ratón, los investigadores descubrieron que menos copias de ADNmt transmitidas de la madre a la descendencia en realidad resultaban en cargas de mutación más bajas en la siguiente generación. Un cuello de botella genético más pequeño permite que la selección purificadora funcione de manera más efectiva, eliminando el ADNmt defectuoso. Por el contrario, la alteración de la capacidad de la célula para reciclar las mitocondrias dañadas mediante una autofagia deteriorada debilitó este proceso de filtrado. Se acumularon mutaciones dañinas y la calidad del ADNmt disminuyó.
Autofagia: El Reciclador Celular
La autofagia, el proceso mediante el cual las células se descomponen y reciclan los componentes dañados, desempeña un papel fundamental en el control de calidad del ADNmt. Cuando la autofagia se ve afectada, el ADNmt defectuoso se acumula porque la célula no puede eliminarlo de manera eficiente. Esto resalta la importancia de la “limpieza” celular para mantener la integridad del ADNmt.
Estabilidad evolutiva e implicaciones de enfermedades
“Nuestros resultados muestran que el tamaño del cuello de botella mitocondrial determina la eficacia con la que se puede eliminar el ADN mitocondrial mutado durante la transmisión materna”, explica Nils-Göran Larsson, profesor del Departamento de Bioquímica y Biofísica Médica del Instituto Karolinska. “Esto proporciona una explicación mecanicista de cómo la herencia mitocondrial permanece estable a lo largo del tiempo evolutivo”.
Comprender este proceso tiene importantes implicaciones biomédicas. Las mutaciones en el ADNmt están relacionadas con una amplia gama de enfermedades, incluidos trastornos mitocondriales, cáncer, neurodegeneración, diabetes y envejecimiento. Al descubrir el vínculo entre el recambio mitocondrial, el tamaño del cuello de botella y la selección, los investigadores ahora tienen una visión más clara de cómo las células mantienen las mitocondrias sanas y dónde este proceso podría fallar en caso de enfermedad.
Potencial terapéutico
“Al descubrir el vínculo entre el recambio mitocondrial, el tamaño del cuello de botella y la selección, ahora tenemos una visión más clara de cómo las células pueden mantener las mitocondrias sanas y dónde este proceso podría fallar en caso de enfermedad”, dice Laura Kremer, primera autora y actualmente investigadora de la Universidad de Göttingen. Los hallazgos establecen un marco para estudiar cómo el control de calidad del ADNmt podría mejorarse terapéuticamente, ofreciendo nuevas perspectivas para las afecciones provocadas por la inestabilidad del genoma mitocondrial. La investigación sugiere que manipular el tamaño del cuello de botella o mejorar la autofagia podrían ser estrategias potenciales para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con mutaciones del ADNmt.
