Säugetierzellen verhindern die allmähliche Entstehung schädlicher Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) – dem lebenswichtigen Genom, das jede Zelle antreibt – durch einen überraschend wirksamen Prozess: natürliche Selektion auf mikroskopischer Ebene. Forscher am Karolinska Institutet haben herausgefunden, wie das funktioniert, und einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der mtDNA-Kopien, die von der Mutter an die Nachkommen weitergegeben werden, und der Wirksamkeit der Aussortierung defekter Moleküle aufgedeckt. Die in Science Advances veröffentlichte Studie erklärt, warum die mtDNA-Vererbung trotz der hohen Mutationsrate und der ausschließlichen mütterlichen Übertragung stabil bleibt.
Das Problem der mütterlichen Vererbung
Im Gegensatz zur Kern-DNA, die von der Rekombination und der Vererbung durch zwei Elternteile profitiert, wird mtDNA ausschließlich von der Mutter weitergegeben. Dies macht es besonders anfällig für die irreversible Anhäufung von Mutationen über Generationen hinweg. Ohne einen Mechanismus zur Korrektur von Fehlern könnte die mtDNA irgendwann einen „Mutationszusammenbruch“ erleiden, der das Überleben der Art gefährdet. Die Evolution hat die Zellen jedoch mit zwei Schutzmaßnahmen ausgestattet: einem genetischen Engpass und einer reinigenden Selektion.
Das zweistufige Verteidigungssystem
Der genetische Flaschenhals ist ein stochastischer Prozess, bei dem nur eine Teilmenge aller mtDNA-Kopien der Mutter an ihre Nachkommen weitergegeben wird. Diese Zufallsstichprobe führt zu genetischen Variationen zwischen Individuen. Reinigende Selektion eliminiert dann aktiv mutierte mtDNA-Moleküle, während sich die Eizelle entwickelt. Bisher war der Zusammenhang zwischen diesen beiden Prozessen und den molekularen Mechanismen der reinigenden Selektion unbekannt.
Kleinere Engpässe, gesündere mtDNA
Mithilfe von Mausmodellen fanden Forscher heraus, dass weniger mtDNA-Kopien, die von der Mutter an die Nachkommen weitergegeben wurden, tatsächlich zu einer geringeren Mutationslast in der nächsten Generation führten. Ein kleinerer genetischer Engpass ermöglicht eine effektivere Arbeit der reinigenden Selektion und die Entfernung fehlerhafter mtDNA. Umgekehrt schwächte die Störung der Fähigkeit der Zelle, beschädigte Mitochondrien durch beeinträchtigte Autophagie zu recyceln, diesen Filterprozess. Schädliche Mutationen häuften sich und die Qualität der mtDNA nahm ab.
Autophagie: Der Zellrecycler
Autophagie – der Prozess, bei dem Zellen beschädigte Bestandteile abbauen und recyceln – spielt eine entscheidende Rolle bei der mtDNA-Qualitätskontrolle. Wenn die Autophagie beeinträchtigt ist, sammelt sich fehlerhafte mtDNA an, da die Zelle sie nicht effizient entfernen kann. Dies unterstreicht die Bedeutung der zellulären „Hauswirtschaft“ für die Aufrechterhaltung der mtDNA-Integrität.
Evolutionäre Stabilität und Auswirkungen auf Krankheiten
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Größe des mitochondrialen Engpasses bestimmt, wie effektiv mutierte mitochondriale DNA während der mütterlichen Übertragung entfernt werden kann“, erklärt Nils-Göran Larsson, Professor an der Abteilung für Medizinische Biochemie und Biophysik am Karolinska Institutet. „Dies liefert eine mechanistische Erklärung dafür, wie die mitochondriale Vererbung über die Evolutionszeit hinweg stabil bleibt.“
Das Verständnis dieses Prozesses hat erhebliche biomedizinische Auswirkungen. Mutationen in der mtDNA werden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter mitochondriale Störungen, Krebs, Neurodegeneration, Diabetes und Alterung. Durch die Aufdeckung des Zusammenhangs zwischen Mitochondrienumsatz, Flaschenhalsgröße und Selektion haben Forscher nun eine klarere Vorstellung davon, wie Zellen gesunde Mitochondrien aufrechterhalten – und wo dieser Prozess bei Krankheiten versagen könnte.
Therapeutisches Potenzial
„Indem wir den Zusammenhang zwischen Mitochondrienumsatz, Flaschenhalsgröße und Selektion aufdecken, haben wir jetzt eine klarere Vorstellung davon, wie Zellen gesunde Mitochondrien aufrechterhalten können – und wo dieser Prozess bei Krankheiten versagen könnte“, sagt Laura Kremer, Erstautorin und derzeit Forscherin an der Universität Göttingen. Die Ergebnisse bilden einen Rahmen für die Untersuchung, wie die mtDNA-Qualitätskontrolle therapeutisch verbessert werden könnte, und bieten neue Perspektiven für Erkrankungen, die durch die Instabilität des mitochondrialen Genoms verursacht werden. Die Forschung legt nahe, dass die Manipulation der Flaschenhalsgröße oder die Verbesserung der Autophagie mögliche Strategien zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten sein könnten, die mit mtDNA-Mutationen in Zusammenhang stehen
