Savčí buňky zabraňují postupnému hromadění škodlivých mutací v mitochondriální DNA (mtDNA) – životně důležitém genomu, který pohání každou buňku – prostřednictvím pozoruhodně účinného procesu: přirozeného výběru na mikroskopické úrovni. Vědci z Karolinska Institutet zjistili, jak to funguje, a identifikovali souvislost mezi počtem kopií mtDNA předávaných z matky na potomky a účinností odstraňování defektních molekul. Studie publikovaná v Science Advances vysvětluje, proč dědičnost mtDNA zůstává stabilní navzdory vysokému počtu mutací a výhradně přenosu z matky.
Problém mateřského dědictví
Na rozdíl od jaderné DNA, která těží z rekombinace a dědičnosti od obou rodičů, se mtDNA přenáší výhradně z matky. Díky tomu je jedinečně zranitelný vůči nevratnému hromadění mutací z generace na generaci. Bez mechanismu opravy chyb může mtDNA nakonec zažít „mutační kolaps“, což ohrožuje přežití druhu. Evoluce však vybavila buňky dvěma obranami: genetickým úzkým hrdlem a očistným výběrem.
Dvoustupňový ochranný systém
Genetický úzký profil je stochastický proces, při kterém se pouze podmnožina všech kopií mtDNA v matce přenáší na její potomky. Tento náhodný odběr vzorků vytváří genetickou rozmanitost mezi jednotlivci. Purifying selection pak aktivně eliminuje mutované molekuly mtDNA, jak se vajíčko vyvíjí. Doposud zůstával vztah mezi těmito dvěma procesy a molekulárními mechanismy purifikační selekce neznámý.
Méně úzkých míst, zdravější mtDNA
Pomocí myších modelů vědci zjistili, že méně kopií mtDNA předaných z matky na potomka ve skutečnosti vedlo k nižší mutační zátěži v další generaci. Menší genetické úzké hrdlo umožňuje purifikační selekci pracovat efektivněji a odstranit defektní mtDNA. Naopak narušení schopnosti buňky recyklovat poškozené mitochondrie v důsledku oslabené autofagie tento filtrační proces oslabilo. Nahromadily se škodlivé mutace a kvalita mtDNA se zhoršila.
Autofagie: Buněčný recyklátor
Autofagie, proces, při kterém buňky rozkládají a recyklují poškozené komponenty, hraje zásadní roli v kontrole kvality mtDNA. Když je autofagie narušena, defektní mtDNA se hromadí, protože buňka ji nedokáže účinně odstranit. To podtrhuje důležitost správy buněk při udržování integrity mtDNA.
Evoluční stabilita a nemoc
„Naše výsledky ukazují, že velikost mitochondriálního úzkého hrdla určuje, jak účinně lze odstranit mutovanou mitochondriální DNA během mateřské dědičnosti,“ vysvětluje Nils-Göran Larsson, profesor na katedře lékařské biochemie a biofyziky Karolinska Institutet. “To poskytuje mechanické vysvětlení toho, jak mitochondriální dědičnost zůstává stabilní v průběhu evoluce.”
Pochopení tohoto procesu má důležité biomedicínské důsledky. Mutace v mtDNA jsou spojeny s celou řadou onemocnění, včetně mitochondriálních poruch, rakoviny, neurodegenerace, cukrovky a stárnutí. Identifikací spojení mezi mitochondriálním obratem, velikostí úzkého hrdla a výběrem nyní vědci lépe chápou, jak buňky udržují zdravé mitochondrie – a kde tento proces může selhat při nemoci.
Terapeutický potenciál
„Na základě identifikace souvislosti mezi mitochondriálním obratem, velikostí úzkého hrdla a výběrem nyní lépe rozumíme tomu, jak si buňky mohou udržet zdravé mitochondrie – a kde tento proces může selhat při nemoci,“ říká Laura Krämer, první autorka a v současnosti výzkumná pracovnice na univerzitě v Göttingenu. Zjištění poskytují základ pro studium toho, jak lze terapeuticky zlepšit kontrolu kvality mtDNA a nabízí nové pohledy na stavy způsobené nestabilitou mitochondriálního genomu. Studie naznačuje, že manipulace s velikostí úzkého hrdla nebo posílení autofagie mohou být potenciální strategie k prevenci nebo léčbě onemocnění spojených s mutacemi mtDNA.
